中藥注射劑安全性的關鍵在于規范使用

　中藥注射劑自從20世紀40年代誕生以來，經過長期發展，為保障患者的生命健康作出了巨大貢獻，已經成為臨床用藥*的一個門類。然而，近年來，與中藥注射劑相關的藥物損害事件頻頻發生，魚腥草、刺五加、舒血寧、茵梔黃、雙黃連……這一系列事件，使不少人對中藥注射劑的安全性產生了懷疑，在北京的個別醫院，中藥注射劑甚至被清除出了藥房。與此同時，眾多業內人士紛紛指出，中藥注射劑安全性的關鍵在于規范使用。

　　中藥注射劑不良反應低于西藥

　　提起中藥注射劑的不良反應，北京中醫藥大學附屬東直門醫院院長王耀獻給出了兩組數據。

　　*組數據是北京市藥品不良反應監測中心的統計資料，該資料顯示，在北京市去年發生的藥品不良反應事件中，化學藥占86.7%，中成藥占11.9%（其中71.9%是中藥注射劑），生物藥占1.4%。王耀獻說，這組數據表明，中藥注射劑的不良反應發生率遠遠低于化學藥。

　　王耀獻給出的第二組數據，是北京東直門醫院中藥注射劑使用及不良反應發生情況的統計資料。東直門醫院使用的中藥注射劑共有26個品種，中藥注射劑在住院患者中的使用率達到51%，在呼吸科等個別科室甚至達到了90%，而全院每年與中藥注射劑有關的不良反應只有40例左右，而且多為輕微的過敏反應。比如清開靈注射液，去年共有1400多名患者使用，用量近3萬支，只出現了3例不良反應，而且僅僅是輕微的皮疹、頭疼等癥狀。舒血寧注射液，該院去年共有1357名患者使用，用量多達95000支，但沒有發生一例不良反應。王耀獻說，這組數據表明，中藥注射劑的安全性是有保障的。

　　王耀獻說，對近年來發生的與中藥注射劑有關的藥物損害事件進行分析可以發現，這些事件的發生，與藥物本身的質量和安全性沒有太大關系，除了與患者的特殊體質有關外，更重要的是由于不合理用藥等原因造成的。比如：刺五加事件是由于藥物在儲存過程中受到污染所引起；雙黃連注射劑事件是因為醫院將雙黃連注射劑與頭孢、林可霉素等多種抗生素聯合使用造成的；茵梔黃事件是由于錯誤地將治療肝炎性黃疸的藥物用在了新生兒身上，而且使用的是成人的劑量。前不久，國家藥品不良反應監測中心通報了穿琥寧、炎琥寧的安全性問題，調查表明，也是由于超劑量使用造成的。

　　“可見，中藥注射劑的不良事件大多是人為因素造成的，是可以避免的。因此，中藥注射劑的合理使用至關重要。”王耀獻指出。

　　國家局食品藥品稽查專員毛振賓說，生產環節的質量控制，以及使用環節的正確用藥，都與中藥注射劑的安全性密切相關。中醫藥理論博大精深，但各級醫生水平參差不齊，而中藥注射劑在基層農村和邊遠地區的醫療機構使用較多，由于基層醫務人員專業水平的局限，不合理用藥的現象相對較多，因此，與中藥注射劑相關的損害事件在基層醫療機構更為多見。

　　另外，中藥注射劑中的相當一部分是在由西醫使用，而不少西醫對中醫藥理論缺乏足夠的了解，這也給中藥注射劑的使用安全性帶來了隱患。

　　記者在采訪中了解到這樣一個病例：河南某醫院的副院長患了上呼吸道感染，自己拿了病毒靈、頭孢、清開靈注射液等藥物讓護士給自己進行靜脈輸液，兩個半小時后，這名副院長死亡。經有關部門調查，此次事件的原因正是不合理的多種藥物聯用。

　　神威藥業是一家以中藥注射劑為主導產品的企業。該集團董事長李振江告訴記者，中藥注射劑具有療效確切、作用迅速、不產生耐藥性等突出優點，拓展了中藥的使用范圍，在治療危重疾病、病毒感染性疾病、心腦血管疾病、腫瘤等現代多發病領域應用廣泛，特別是在治療疑難雜癥方面獨樹一幟，已成為臨床*藥品。

　　毛振賓也談到，中藥注射劑自誕生以來，在急危重癥的救治方面發揮了很大作用，尤其對于心血管系統疾病患者的救治來說，中藥注射劑更是具有不可替代的作用，因此，應積極扶持其發展。

　　生產過程層層嚴控保證質量

　　在不少人的想像中，中藥生產企業恐怕仍然是手工操作的小作坊。實際上，隨著科技的發展，中藥生產早已實現現代化，在中藥生產企業，各種的生產設備和生產技術都已應用到生產中，科研水平也不斷提高。 

　　記者在正大青春寶藥業有限公司看到，寬敞明亮的生產車間里，中藥注射劑的生產*實現了自動化，的程控化提取設備如雙效濃縮器等。據了解，中藥注射劑是該公司的主要劑型，多年來，該公司在其生產工藝、質量控制、基礎與臨床研究、中藥提取及分離、生產裝備等方面投入資金達5億元，已經建立起了“原液提取自動化、分封包裝機械化、藥液輸送管道化”的現代化生產流程。

　　在中藥注射劑質量控制方面，正大青春寶副總裁王治提出了“緊湊型過程控制”的理念。王治說，綜觀中藥注射劑與化藥注射劑的不同點，在生產控制方面，化藥注射劑是不斷地以中間體按處方量投料，因此，它是走一段，停一下，調整一下，再走一段，是有固體狀態也有液體狀態的多個短途“賽程”的疊加，而中藥注射劑是按照處方量一次性投料，因此，它在液體狀態下就像一個“馬拉松”長跑。從結果看，中藥注射劑的結果在批次之間的差距上肯定會大于化藥注射劑，也就是中藥注射劑的“中間控制”難度、重要性都大于化藥注射劑。在藥品本身特性方面，絕大多數化藥注射劑“不怕微生物”，甚至本身都有“抗菌”作用，即使遭到微生物的污染，也不過是增加一點熱原負荷而已，而中藥注射劑中的絕大多數本身都是良好的“培養基”，一旦遭到微生物的污染，就會造成產品不合格，進而引起藥害事件。基于上述原因，穩定中藥針劑質量要用“緊湊型過程控制”，即減少中藥針劑制造過程的液體狀態在各工序的停留。

　　那么，實行“緊湊型”控制要達到什么目的？王治說，一是減少液體狀態下細菌的培養時間，以減少終產品中的熱原負荷；二是減少液體狀態下的不可知的化學反應。為了實現“緊湊型過程控制”，該公司從工藝流程、設備、人員等各個環節入手，采取了一系列措施。比如，為了保證原輔料質量的均一性，該公司固定了原料產地，組建了全自動的中藥提取車間，基本排除了人為的操作誤差；并引進了的注射用水生產設備。

　　李振江說：“中藥注射劑生產有‘五高’，門檻高、標準高、質量要求高、員工素質要高、管理水平要高，是所有中藥品種中工藝復雜，技術含量高，質量要求嚴的品種。一支針兩條命，一條是患者的生命，一條是企業的生命。”

　　中藥材質量是中藥注射劑質量的基礎，神威藥業始終恪守“產地進貨、直接進貨、進地道貨”的原則，直接到地道產地定點采購藥材。對于使用量較大的中藥材，神威藥業建立了種植基地，嚴格按照GAP標準進行規劃建設，從藥材種植地的生態環境、育種、種植，直到采收、加工、運輸、儲藏的每一個環節，都納入規范化管理。要求供應商規范中藥材采收、加工，杜絕一些不良的加工方法。要求供應商按該公司標準進行初加工及儲存，如板藍根要去蘆頭，紅參、麥冬必須建設陰涼庫儲存等。在藥材入廠檢驗方面，神威藥業制定了高于國家標準的內控標準，在國家標準基礎上，增加了中紅外光譜、指紋圖譜、重金屬、二氧化硫、農藥殘留等質量控制項目，以確保企業使用的是中藥材。該公司搜集了上千種藥材的真品、偽品、次品標本，作為驗收藥材對照標準，并聘請河北省中藥鑒定專家對購進的中藥材進行把關，杜絕了假劣藥材的進廠。神威集團還對供應商實行了不定期的突擊檢查，對不合格供應商及時淘汰。

　　神威藥業擁有的中藥提取全過程自動控制生產線，這條生產線采用工業集成和自動控制技術，將動態逆流提取、超臨界萃取、大孔樹脂吸附等工藝組合運用到中藥提取生產過程中，并采用計算機集散控制技術，針對不同藥材及藥材不同的有效部位，設置了溫度、壓力、時間、液位、濃度等生產工藝參數，*由計算機完成相應動作，從而實現整個中藥材提取、純化、濃縮、分離生產過程的自動化，確保生產工藝的穩定性，批次之間的產品質量均一，大限度地減少人為污染和差錯。

　　李振江說，神威藥業對原輔料中藥材、各工序半成品以及終成品，都制定了高于國家標準的內控標準。比如：注射液中可見異物的檢驗，國家標準是每20支中有一支不合格則判定整批產品不合格，而神威藥業規定每200支中有一支不合格則整批產品判定為不合格，比國家標準高了10倍。

　　提高標準 合理使用

　　近年來，中藥注射劑生產企業越來越重視科研投入。比如正大青春寶與浙江大學的科研合作已經有10多年，聯合承擔了國家“九五”科技攻關重點項目“參麥注射液現代化示范研究”，圍繞化學物質基礎、工藝優化、指紋圖譜、質量標準提高等對參麥注射液等中藥注射劑開展了一系列的技術研究和開發；共同承擔了國家“十五”科技攻關項目“指紋圖譜應用示范研究”和“70種中藥注射劑指紋圖譜研究及其技術平臺的建立”、浙江省重大科技專項“中藥質量評價及生產過程質量監測”和“丹參注射液質量控制技術研究”等一系列科研項目，取得了豐碩成果。他們的研究基本明確了參麥注射液化學物質基礎，發展了色譜指紋圖譜與含量測定相結合的質量控制方法，相關研究成果獲2004年國家科技進步二等獎。

　　神威藥業投入上億元對中藥注射劑進行質量標準提高工作，分別與北京大學、清華大學、第二軍醫大學、中國藥科大學、軍事醫學科學院、上海藥物所等科研單位合作，對所有注射劑品種進行物質基礎、藥學、毒理學方面研究以及臨床安全性和有效性研究。指紋圖譜技術是中藥注射劑質量控制的重要手段，神威對所有中藥注射劑所有批次所涉及的藥材、中間體、成品都進行指紋圖譜、重金屬、農藥殘留項目測定，研究建立了藥材、中間體、成品的液相指紋圖譜。 

　　有業內人士指出，中藥注射劑行業要獲得長足發展，除了生產企業要做好科研攻關與標準提高等工作以外，臨床得到合理使用也非常關鍵。

　　“由于中藥注射劑大多成分復雜，因此，在使用的過程中，要特別注意合理應用。”王耀獻說。

　　據王耀獻介紹，中藥注射劑要遵循“辨證用藥”的原則。中藥注射劑的使用離不開中醫藥理論的指導，它是“辨證論治”而不是“辨病論治”，比如清開靈注射液，適應于熱證發熱，如果用于寒證發熱，就違背了中醫藥的用藥原則，容易發生不良反應。使用中藥注射劑要避免聯合用藥、超劑量使用和長期使用。長期使用中藥注射劑，容易導致藥物成分在體內蓄積而發生不良反應，特別是有一定毒性或在體內代謝較慢的藥物，更要注意。另外，藥物配置時間、滴注速度等方面的操作都要規范，否則同樣可能導致損害。

　　國家食品藥品監管局非常重視中藥注射劑的安全性問題，于今年1月份下發了《關于開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知》。今年7月20日，國家食品藥品監管局召開中藥注射劑安全性再評價電視會議，對中藥注射劑安全性再評價工作進行了動員和部署。會議指出，中藥注射劑安全性再評價工作將緊緊圍繞保障藥品安全這個核心，從風險排查、綜合評價、提高標準三個層面開展工作。在生產企業全面開展生產及質量控制環節風險排查的基礎上，國家局會分期分批組織對重點品種進行風險效益評價。同時，國家局將把中藥注射劑作為標準提高計劃的重點領域，加快中藥注射劑國家標準的提高速度。本著成熟一批公布一批的原則，分批公布中藥注射劑國家標準。對于因藥材基源、藥材資源等問題已經不能按照國家標準生產的品種、長期不生產的品種、安全風險大的品種，將予以淘汰。會議要求，通過再評價進一步提高中藥注射劑安全性和質量可控性。中藥注射劑生產企業、各級藥品監督管理部門都應高度重視，做好相關工作。同時，鼓勵支持生產企業與研究機構、大專院校合作開展研究，鼓勵中藥注射劑生產企業合作開展研究，加強協作、共同發展。

　　此外，國家有關部門也非常關注中藥注射劑的合理使用問題，衛生部下發了《中藥注射劑臨床使用基本原則》，以保證中藥注射劑的合理使用。部分地區的衛生部門還在西醫醫生中開展了中醫藥知識普及培訓，以求提高西醫醫生合理使用中藥注射劑的水平，以保證患者的健康和安全。