輸液包裝安全共關(guān)注 從粒料開始

7月7日～8日，由中國(guó)醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì)主辦的“2010輸液包裝發(fā)展論壇”在青島召開。出乎意料的是，短短兩天的論壇，共進(jìn)行了15場(chǎng)專題演講，吸引了300多位來自國(guó)內(nèi)外相關(guān)企業(yè)及部分國(guó)內(nèi)藥品包裝材料檢測(cè)機(jī)構(gòu)的代表參與。

　　國(guó)家食品藥品監(jiān)管局及發(fā)改委有關(guān)官員在會(huì)上表示，藥監(jiān)部門正在探索對(duì)藥包材注冊(cè)管理制度進(jìn)行改革；價(jià)格管理將對(duì)軟袋輸液產(chǎn)品在包裝方面的部分差異取消價(jià)格差別，以促進(jìn)行業(yè)良性發(fā)展，保證藥品安全。中國(guó)醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì)秘書長(zhǎng)蔡弘說，目前我國(guó)輸液產(chǎn)品用量很大，每年約70億瓶（袋），其質(zhì)量?jī)?yōu)劣直接影響著患者的用藥安全和群眾生命健康，同時(shí)也關(guān)系到輸液企業(yè)的生存發(fā)展及醫(yī)療機(jī)構(gòu)的形象。輸液藥品的質(zhì)量影響因素很多，其中包裝材料的選擇和應(yīng)用是關(guān)鍵因素之一。目前，我國(guó)藥品包裝成本已占到藥品成本的60%以上。同時(shí)，隨著輸液包裝新材料、新型式、新結(jié)構(gòu)的快速涌現(xiàn)，輸液軟袋、塑瓶、直立式軟袋的比例逐年增加，對(duì)輸液包材的要求不斷提高，這也是論壇引起質(zhì)量檢測(cè)機(jī)構(gòu)、藥品和藥包材生產(chǎn)企業(yè)、國(guó)內(nèi)外藥包材原材料和設(shè)備供應(yīng)商廣泛關(guān)注的主要原因。

　　從粒料開始

　　本次論壇上，國(guó)內(nèi)外專家講解了從輸液包裝的原輔料控制、注冊(cè)要求、產(chǎn)品檢測(cè)、生產(chǎn)過程控制到臨床使用的國(guó)內(nèi)外情況。此外，主辦者還邀請(qǐng)國(guó)外專家全面介紹了國(guó)外輸液藥品與包裝的安全性評(píng)價(jià)體系和試驗(yàn)方法、安全評(píng)估的目的，以及安全性問題分析。內(nèi)容貫穿輸液包裝生產(chǎn)鏈，涉及安全性評(píng)價(jià)的各個(gè)環(huán)節(jié)，包括從上游的粒料化工生產(chǎn)、包裝材料的生產(chǎn)和質(zhì)量控制、藥廠生產(chǎn)過程控制（驗(yàn)證）和評(píng)價(jià)、臨床使用過程中的安全因素等。

　　作為美國(guó)百特公司科學(xué)家，DennisJenke博士重點(diǎn)研究藥品和包裝之間的相容性。他說，與藥物成品一起使用的包裝系統(tǒng)應(yīng)適用于它們的預(yù)期應(yīng)用。在幾個(gè)使用適用性因素中，安全性是必須對(duì)即將注冊(cè)或銷售的成品進(jìn)行有效論述的重要考查因素。為此，對(duì)注射用制劑包裝系統(tǒng)的安全評(píng)估包括可提取物、可浸出物和毒理學(xué)三個(gè)方面。而這種評(píng)估則可分為四個(gè)階段：對(duì)包裝原材料的選擇和表征、對(duì)包裝系統(tǒng)進(jìn)行定性研究、對(duì)定性研究進(jìn)行驗(yàn)證，以及對(duì)已上市產(chǎn)品進(jìn)行維護(hù)（安全評(píng)估）。在藥物制劑和系統(tǒng)相互作用時(shí)，相互作用可能影響藥物制劑和/或系統(tǒng)的組成成分。但安全評(píng)估的復(fù)雜性取決于給藥途徑、相互作用的可能性及強(qiáng)度、設(shè)計(jì)劑量、目標(biāo)患者群體的敏感性等多個(gè)因素。

　　在談到醫(yī)藥包裝的發(fā)展?fàn)顩r時(shí)，來自利安德巴塞爾公司的LuetkeMichael認(rèn)為，醫(yī)藥衛(wèi)生需求拉動(dòng)塑料等材料行業(yè)持續(xù)增長(zhǎng)，在這一過程中，風(fēng)險(xiǎn)管理成為關(guān)鍵點(diǎn)，美國(guó)FDA因此增加了針對(duì)供應(yīng)商的管理，粒料生產(chǎn)者也已從關(guān)注數(shù)量轉(zhuǎn)向關(guān)注質(zhì)量。歐洲藥典有一個(gè)可用添加劑表，它包含22種可用添加劑，運(yùn)用于藥品的聚烯烴樹脂需要采用醫(yī)藥程序來管理。

　　“通用聚丙烯（PP）的造粒和包裝是在一定環(huán)境中進(jìn)行的，但對(duì)于醫(yī)用級(jí)PP，我們使用了10000級(jí)的潔凈室進(jìn)行造粒和包裝，以減少外部雜質(zhì)的進(jìn)入。”來自LG化學(xué)技術(shù)中心的王卓說，作為一個(gè)藥包材生產(chǎn)商，為醫(yī)用領(lǐng)域提供的塑料應(yīng)該關(guān)注的是安全性。以用于大輸液塑瓶的聚丙烯粒料為例，美國(guó)藥典USP注重生物實(shí)驗(yàn)，歐洲藥典EP注重化學(xué)檢測(cè)。

　　USP會(huì)對(duì)醫(yī)用塑料進(jìn)行為嚴(yán)格的測(cè)試，而EP則對(duì)添加劑的種類和含量做出了明確限定。

　　從粒料到藥品包裝產(chǎn)品的研發(fā)設(shè)計(jì)、生產(chǎn)，直至藥廠的使用，對(duì)于安全性的要求一直貫穿始終。“醫(yī)藥包裝產(chǎn)品潛在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)如果得不到正確的分析、評(píng)估和消除，將會(huì)不可避免地被傳遞給制藥企業(yè)。”北京奧星公司技術(shù)總監(jiān)張文芳認(rèn)為，醫(yī)藥包裝產(chǎn)品應(yīng)該在研發(fā)設(shè)計(jì)階段就進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理，以大限度地消除不安全因素。在制藥企業(yè)使用方面，山東齊都藥業(yè)質(zhì)量部長(zhǎng)李潔介紹了該公司參與承擔(dān)的“聚丙烯輸液瓶清洗工藝研究”課題情況。“按照現(xiàn)行的離子風(fēng)清洗崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行操作可以保證清洗質(zhì)量，達(dá)到除去膜屑、纖維的目的，但要嚴(yán)格控制滅菌工藝參數(shù)，防止膜屑產(chǎn)生。”李潔說。

　　相容性研究之重

　　在藥品安全性方面，包裝容器與藥物制劑的相容性一直是制藥行業(yè)關(guān)注并持續(xù)研究的重點(diǎn)問題之一。此次論壇上，上海市食品藥品包裝材料測(cè)試所的有關(guān)專家介紹了對(duì)聚丙烯輸液容器中添加劑遷移研究的情況。該專家表示：“從提取物研究到相互作用研究，終要進(jìn)行遷移和吸附兩個(gè)方面的研究。”研究結(jié)果表明，聚丙烯輸液瓶的抗氧劑試驗(yàn)結(jié)果總體情況較好，但也存在一些問題，如有些聚丙烯輸液瓶生產(chǎn)企業(yè)獲知或提供的添加劑配方信息不準(zhǔn)確；檢測(cè)出非配方中的微量其它酚類抗氧劑。

　　我國(guó)于2002年提出包裝材料與藥物相容性的問題，制定出相應(yīng)的指導(dǎo)原則（YBB00142002藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則），但由于使用單位缺少研究經(jīng)驗(yàn)，對(duì)藥物相容性問題認(rèn)識(shí)不足，以致相容性研究常被藥物穩(wěn)定性研究所代替，研究結(jié)果不足以指導(dǎo)藥包材的合理應(yīng)用、選擇。“其實(shí)，藥包材的包裝結(jié)構(gòu)與藥品安全性也有很大關(guān)系。”浙江醫(yī)藥包裝材料質(zhì)量檢測(cè)站專家金宏表示，藥包材與藥物相容性試驗(yàn)的目的，除了考察包材和藥物的相容性外，還要指導(dǎo)選擇合適的藥包材（包括結(jié)構(gòu)形式）和保證藥物安全有效（包括進(jìn)入人體有效治療劑量）。

　　目前，我國(guó)輸液產(chǎn)品（≥50ml）常用包裝形式大體分為：玻璃輸液瓶及其密封件（丁基膠塞和鋁蓋）；輸液袋（三層或五層共擠膜）及其密封件（包含接口或者接管）；塑料輸液瓶及其密封件（組合蓋）或（丁基膠塞加鋁蓋）。到底哪種材質(zhì)更好？玻璃包裝容器和塑料容器生產(chǎn)供應(yīng)商莫衷一是。但一個(gè)共同的觀點(diǎn)是：藥品包裝材料的選擇必須以保證藥品安全性為前提，而相容性研究是包材選擇中的重中之重。

　　德國(guó)肖特玻璃公司咨詢專家MichaelRoüBler博士在談到藥用玻璃缺陷評(píng)價(jià)及控制時(shí)說，歐洲的制藥公司和玻璃專家一起制定出《管制藥用玻璃容器缺陷評(píng)估單》。這為制瓶廠定義了終的出貨控制標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也為制藥公司定義了進(jìn)貨控制標(biāo)準(zhǔn)，檢測(cè)方案和AQL值可以在雙方取得共識(shí)的基礎(chǔ)上加以變更，以保證包裝在藥品安全方面的適用性。

　　法國(guó)SGD公司是藥用模制玻璃瓶生產(chǎn)領(lǐng)域的，來自該公司的VincentLANGLADE認(rèn)為，鈉鈣玻璃（3類玻璃）不適用于輸液瓶，而經(jīng)過內(nèi)表面加工處理的鈉鈣玻璃（2類玻璃）適用于注射劑，但這種瓶子只能被灌裝和消毒一次。由于塑料容器存在遷移和吸附情況，在德國(guó)市場(chǎng)很少使用聚氯乙烯（輸液）袋。同時(shí)，塑料藥包材容器發(fā)展面臨諸多因素制約，如這種容器對(duì)光敏感穩(wěn)定性研究費(fèi)用很高；衛(wèi)生當(dāng)局對(duì)跟進(jìn)上市后塑料產(chǎn)品的要求比玻璃嚴(yán)格；分析和開發(fā)成本較高等等。“而玻璃的穩(wěn)定性及相容性廣為所知，所以，普藥通常以玻璃瓶包裝。”但歐洲國(guó)家對(duì)玻璃和塑料包裝的偏好各有不同，比如在意大利，玻璃包裝輸液產(chǎn)品占其總輸液產(chǎn)品的68%。
   
安全如影隨形

　　中國(guó)醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì)曾對(duì)藥品包裝臨床使用情況進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示，臨床醫(yī)護(hù)人員對(duì)“質(zhì)量為關(guān)鍵”的認(rèn)可度為63.8%。這說明，附著于藥品包裝的安全性日益受到臨床重視。

　　日本一位醫(yī)療專家曾指出，輸液微粒污染主要是在使用階段混入。這已引起藥包材生產(chǎn)企業(yè)的重視，安全性與藥品包裝設(shè)計(jì)、生產(chǎn)如影隨形。

　　日本KR商務(wù)有限公司是一家專門從事雙室袋開發(fā)研究的企業(yè)，該公司社長(zhǎng)鈴木龍夫著重講述了臨床對(duì)軟袋輸液配件產(chǎn)品的誤操作及其對(duì)策。如針對(duì)由于醫(yī)護(hù)人員大意導(dǎo)致的雙室袋在未連通的狀態(tài)下給患者用藥的情況，在研發(fā)生產(chǎn)輸液軟袋產(chǎn)品時(shí)設(shè)置各種防護(hù)“機(jī)關(guān)”，可切實(shí)防止由于誤操作導(dǎo)致的用藥安全事故。“今后配件和醫(yī)藥包裝材料的發(fā)展將著眼于保證臨床使用的安全性，研發(fā)適合于多品種少量生產(chǎn)的配件、液-粉制劑雙室袋未連通用藥的應(yīng)對(duì)裝置、軟袋型的靜脈營(yíng)養(yǎng)劑制品、多功能預(yù)灌封注射器、有透明墨水印刷標(biāo)簽的透明容器、防滾動(dòng)設(shè)置的安瓿等。”鈴木龍夫表示。

　　日本對(duì)于塑料包裝材料似乎有些偏愛。除了軟袋輸液包裝外，近年來日本的塑料安瓿產(chǎn)品發(fā)展也比較迅速。據(jù)中國(guó)大冢制藥有限公司事業(yè)發(fā)展部苗巖總監(jiān)介紹，2004年4月～2005年3月，日本市場(chǎng)安瓿銷量約8.45億支，其中塑料安瓿占33%。苗巖說，由于塑料材質(zhì)在開啟過程中不易產(chǎn)生碎片和微粒，因此塑料安瓿微粒明顯少于玻璃安瓿；同時(shí)，塑料安瓿還能降低溶解包裝中對(duì)人體有害的鋁量。不過塑料安瓿包裝也存在缺陷，其透水、透氣性劣于玻璃材質(zhì)。不是所有小容量注射液產(chǎn)品都適合采用塑料安瓿包裝，企業(yè)應(yīng)根據(jù)藥品的性質(zhì)來選擇包裝材料，如果變更包材，則必須進(jìn)行完整的安全性研究。