凝膠強(qiáng)度、硬度彈性、崩解時(shí)限三大變化

引言

2025年10月1日，2025年版《中華人民共和國(guó)藥典》正式實(shí)施。這是我國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)體系的一次重大升級(jí)——新增通則69個(gè)、指導(dǎo)原則34個(gè)，中藥修訂420個(gè)各論，整體標(biāo)準(zhǔn)全面提升。

對(duì)于軟膠囊生產(chǎn)企業(yè)而言，這次藥典修訂帶來(lái)的影響尤為深遠(yuǎn)。軟膠囊制劑憑借其精準(zhǔn)劑量、良好密封性和易于吞咽的特點(diǎn)被廣泛應(yīng)用，其質(zhì)量直接關(guān)系到藥物的穩(wěn)定性、安全性和生物利用度。2025版藥典對(duì)軟膠囊的物理性能檢測(cè)提出了更明確、更科學(xué)的新要求，將軟膠囊質(zhì)量控制從傳統(tǒng)的“外觀合格"判斷，推向了“性能量化"與“數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)"的新階段。

本文系統(tǒng)梳理2025版藥典實(shí)施后軟膠囊生產(chǎn)企業(yè)必須關(guān)注的三大檢測(cè)變化，幫助企業(yè)準(zhǔn)確理解新規(guī)要求，建立合規(guī)的質(zhì)量控制體系。

變化一：通則0634獨(dú)立成章——凝膠強(qiáng)度從“可選"升級(jí)為“法定"

2025版《中國(guó)藥典》四部0600“物理常數(shù)測(cè)定法"系列中，新增了0634《凝膠強(qiáng)度測(cè)定法》 。這是凝膠強(qiáng)度檢測(cè)在藥典中獨(dú)立成章，標(biāo)志著這一檢測(cè)項(xiàng)目從過(guò)去的行業(yè)慣例上升為法定要求。

新規(guī)的核心定義：通則0634明確規(guī)定，藥用明膠的凝凍強(qiáng)度是指在10℃±0.1℃條件下，直徑12.7mm的圓柱探頭以0.5mm/s速度穿透6.67%明膠溶液凝膠表面4mm時(shí)的最大作用力值，單位以Bloom g計(jì)。這五個(gè)參數(shù)——溫度、探頭直徑、速度、濃度、深度——全部實(shí)現(xiàn)了標(biāo)準(zhǔn)化。

新舊標(biāo)準(zhǔn)的核心差異：

對(duì)軟膠囊生產(chǎn)企業(yè)的直接影響：

凝膠強(qiáng)度與軟膠囊硬度之間存在顯著的正相關(guān)性。數(shù)據(jù)顯示，明膠凝凍強(qiáng)度＜200Bloom g時(shí)，軟膠囊硬度合格率僅為75%；而當(dāng)凝凍強(qiáng)度達(dá)到220～260Bloom g時(shí)，合格率可提升至95%。凝凍強(qiáng)度驟降至180Bloom g時(shí)，軟膠囊硬度普遍低于18N，崩解時(shí)限延長(zhǎng)20%。

這就意味著，在2025版藥典框架下，軟膠囊生產(chǎn)企業(yè)必須在原料入廠環(huán)節(jié)對(duì)明膠凝凍強(qiáng)度進(jìn)行精準(zhǔn)檢測(cè)。凝膠強(qiáng)度檢測(cè)不再是“可選項(xiàng)"，而是“必選項(xiàng)"。

變化二：硬度與彈性回復(fù)率——從“手感"到“數(shù)據(jù)"的量化跨越

2025版藥典對(duì)軟膠囊的硬度與彈性提出了明確的量化指標(biāo)。

硬度要求：根據(jù)CP 0123《膠囊劑通則》，軟膠囊硬度需控制在特定范圍，通常為20-40N。這一范圍確保軟膠囊在生產(chǎn)、包裝和運(yùn)輸過(guò)程中保持結(jié)構(gòu)完整。

彈性回復(fù)率要求：軟膠囊在壓陷30%后1秒內(nèi)回復(fù)，彈性回復(fù)率應(yīng)達(dá)到≥80%。彈性回復(fù)率是指膠囊在卸除壓縮力后，回彈形變與最大壓縮形變的百分比。這一指標(biāo)與口服順滑感直接相關(guān)，確保了軟膠囊既有足夠的強(qiáng)度維持完整性，又有適當(dāng)?shù)膹椥员ＷC崩解性能。

新舊標(biāo)準(zhǔn)的差異：

對(duì)軟膠囊生產(chǎn)企業(yè)的直接影響：

彈性回復(fù)率低于75%或硬度峰值波動(dòng)超過(guò)±0.5N時(shí)，破裂風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著上升。這意味著軟膠囊生產(chǎn)企業(yè)需要配置符合藥典要求的軟膠囊彈性硬度測(cè)試儀，將硬度與彈性納入常規(guī)出廠檢驗(yàn)項(xiàng)目，確保每批次產(chǎn)品的力學(xué)性能穩(wěn)定可控。

變化三：崩解時(shí)限檢查法——與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)全面接軌

2025版藥典對(duì)0921崩解時(shí)限檢查法進(jìn)行了重要修訂，核心變化是與ICH Q4B附錄5(R1)通則全面協(xié)調(diào)。

主要修訂內(nèi)容：

1. 判定法并行收載：2025版藥典將ICH Q4B附錄5判定法作為“判定法2"，同時(shí)保留原《中國(guó)藥典》判定法作為“判定法1"，并規(guī)定“采用判定法1。如采用判定法2…"。

2. 判定規(guī)則變化：新版在原有判定法基礎(chǔ)上新增ICH Q4B判定法，規(guī)定初試6片中有1片不合格需復(fù)試6片。

3. “全崩解"概念明確：2025藥典明確提出“本法不要求藥物制劑或藥物活性成分全溶解"，即全崩解≠全溶解。全崩解系指口服固體制劑在規(guī)定條件下全部崩解溶散或成碎粒。

4. 體例與內(nèi)容全面調(diào)整：修訂涉及應(yīng)用范圍、全崩解的概念、儀器裝置、通用檢查法等多個(gè)方面。

對(duì)軟膠囊生產(chǎn)企業(yè)的直接影響：

軟膠囊崩解時(shí)限檢查結(jié)果判定規(guī)則發(fā)生了變化。軟膠囊應(yīng)在1小時(shí)內(nèi)全部崩解，企業(yè)需要重新核實(shí)崩解儀的設(shè)備參數(shù)和操作規(guī)程，確保符合2025版藥典的新要求。

企業(yè)應(yīng)對(duì)策略：構(gòu)建新規(guī)下的合規(guī)質(zhì)控體系

面對(duì)2025版藥典的三大檢測(cè)變化，軟膠囊生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)從以下方面著手應(yīng)對(duì)：

1. 設(shè)備升級(jí)與配置

• 凝膠強(qiáng)度測(cè)試儀：選擇符合0634通則要求的設(shè)備——標(biāo)配直徑12.7mm±0.01mm圓柱探頭、閉環(huán)速度控制（0.5mm/s）、位移精度0.01mm、溫度控制±0.1℃，并具備四級(jí)權(quán)限管理、審計(jì)追蹤、電子簽名功能

• 軟膠囊彈性硬度測(cè)試儀：配置符合CP 0123要求的硬度測(cè)試儀，力值精度需達(dá)到0.01N，支持壓縮、穿刺、TPA等多種測(cè)試模式

• 崩解時(shí)限檢查儀：重新核實(shí)設(shè)備參數(shù)是否符合ICH Q4B協(xié)調(diào)后的新要求

2. 方法學(xué)驗(yàn)證

• 按0634通則要求完成凝膠強(qiáng)度檢測(cè)的方法學(xué)驗(yàn)證，包括重復(fù)性驗(yàn)證（3~5份凝膠平行測(cè)定，RSD≤10%）

• 建立硬度與彈性回復(fù)率的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，硬度控制在20-40N，彈性回復(fù)率≥80%

• 更新崩解時(shí)限檢查的SOP，確保符合新判定法要求

3. 數(shù)據(jù)管理與合規(guī)

• 確保檢測(cè)設(shè)備具備四級(jí)權(quán)限管理、審計(jì)追蹤、電子簽名和數(shù)據(jù)存儲(chǔ)與追溯功能，滿足GMP及FDA 21 CFR Part 11要求

• 建立從明膠原料凝膠強(qiáng)度→軟膠囊硬度彈性→崩解時(shí)限的完整數(shù)據(jù)鏈，實(shí)現(xiàn)全流程可追溯

4. 人員培訓(xùn)

• 確保檢測(cè)人員熟練掌握0634通則的樣品制備方法、溫度控制要求、數(shù)據(jù)記錄規(guī)范

• 熟悉崩解時(shí)限檢查的新判定規(guī)則和操作規(guī)程

常見(jiàn)問(wèn)題解答

問(wèn)：2025版藥典0634通則與舊版相比最大的變化是什么？

答：最大變化在于凝膠強(qiáng)度檢測(cè)從“可選項(xiàng)"變成了“必選項(xiàng)" 。0634通則獨(dú)立成章，規(guī)定了統(tǒng)一的測(cè)試參數(shù)（12.7mm探頭、0.5mm/s速度、4mm深度、6.67%濃度、10℃±0.1℃溫度），并強(qiáng)制要求數(shù)據(jù)可追溯。

問(wèn)：軟膠囊的彈性回復(fù)率合格標(biāo)準(zhǔn)是多少？

答：2025版藥典明確規(guī)定，軟膠囊在壓陷30%后1秒內(nèi)回復(fù)，彈性回復(fù)率應(yīng)≥80%。低于75%時(shí)破裂風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著上升。

問(wèn)：崩解時(shí)限檢查法在2025版藥典中有哪些具體變化？

答：主要變化包括：與ICH Q4B附錄5全面協(xié)調(diào)；新增ICH Q4B判定法，初試6片中有1片不合格需復(fù)試6片；“全崩解≠全溶解"明確；判定法并行收載。

問(wèn)：2025版藥典實(shí)施后，軟膠囊生產(chǎn)企業(yè)需要配置哪些新的檢測(cè)設(shè)備？

答：至少需要配置三類設(shè)備：凝膠強(qiáng)度測(cè)試儀（滿足0634通則要求）、軟膠囊彈性硬度測(cè)試儀（滿足CP 0123硬度20-40N和彈性≥80%的檢測(cè)要求）、以及崩解時(shí)限檢查儀（需符合ICH Q4B協(xié)調(diào)后的新參數(shù)要求）。前三項(xiàng)設(shè)備構(gòu)成軟膠囊物理性能檢測(cè)的完整體系。

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