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GMP對原料藥裝備要求的參考
發布時間：2008-10-2GMP對原料藥裝備要求的參考
一 概述
GMP是Good Manufacturing Practice，意即良好的制作實施的意思，目的是嚴格控制藥品的制作過程，以保證藥品的質量。GMP對硬件軟件都有嚴格要求，世界衛生組織（WHO）及各工業發達國家都各有自己的版本以及驗證規范。在國外銷售藥品，其制造者的藥品加工過程及設備和藥品的質量一樣，都要符合進口國執行的GMP版本，并由進口國派員核查，原料藥裝備也是藥品生產的硬件，同樣要求符合GMP標準。
原料藥是指藥品在進一步加工成針劑、片劑、膠囊等注射或口服劑型前的藥品主要成份，原料藥包括化學合成藥物及生物化學制品等。其主要成份含量、雜質含量等藥典均有明確規定。為保證生產的原料藥質量不受加工過程的影響，對有關生產裝備及過程需要有特殊的設施及要求，以保證藥品在加工過程中這些裝備及設施不會帶來雜質及污染。由于藥品生產是嚴格按批生產及檢測的，因此這些設備的大小是以按該工序處理一批物料的量為依據的。這些設備除了要防止外界的微生物（雜菌）及其他雜菌混入反應物料之中外，還應具備原位清洗（Clean in place，簡稱 CIP ）、原位滅菌 （Sterilization in place，簡稱SIP）的功能。原位清洗是指設備不需移動或拆卸即可進行有效清洗，以防止一批物料或其他雜質積存而進入下一批。原位滅菌則是在該設備清洗以后，而這些設備的內壁都必須光潔不存在凹陷結構，所有轉角要求圓弧過渡，以利清洗滅菌。所有進入原料藥裝備有關的物料、介質都要求經過凈化并達到有關標準。
由于原料藥裝備品類較多，各有特點，為此分類敘述如下。
1、發酵罐。
發酵罐多數用于抗菌素生產，大型者容積可達100m3以上。若干生物化學反應過程，也采用類似裝置但規模都小。
對發酵罐來說其主要任務是完成培養發酵，菌種要經實驗室斜面、搖瓶培養后逐步經種子罐、中罐再移種至發酵罐。因此要求在接種以前先對罐中的培養液進行滅菌及冷卻至培養溫度；同時用經除菌的壓縮空氣保壓；再將種子在無菌條件下輸入種子罐，經在種子罐培養結束再逐級移種擴大。在接種及移種過程，要事先對所經過的管道配置蒸汽滅菌的設施，包括蒸汽引入及原管道中存留空氣的排出。
對大容積發酵罐的培養液滅菌，常采用連續滅菌法處理。培養液配料攪勻以后，用泵送入連續滅菌器，經過規定溫度、壓力、及停留時間以后，進入已經滅菌的發酵罐中。其溫度、壓力及停留時間應嚴格控制，并經滅菌驗。
GMP是Good Manufacturing Practice，意即良好的制作實施的意思，目的是嚴格控制藥品的制作過程，以保證藥品的質量。GMP對硬件軟件都有嚴格要求，世界衛生組織（WHO）及各工業發達國家都各有自己的版本以及驗證規范。在國外銷售藥品，其制造者的藥品加工過程及設備和藥品的質量一樣，都要符合進口國執行的GMP版本，并由進口國派員核查，原料藥裝備也是藥品生產的硬件，同樣要求符合GMP標準。
原料藥是指藥品在進一步加工成針劑、片劑、膠囊等注射或口服劑型前的藥品主要成份，原料藥包括化學合成藥物及生物化學制品等。其主要成份含量、雜質含量等藥典均有明確規定。為保證生產的原料藥質量不受加工過程的影響，對有關生產裝備及過程需要有特殊的設施及要求，以保證藥品在加工過程中這些裝備及設施不會帶來雜質及污染。由于藥品生產是嚴格按批生產及檢測的，因此這些設備的大小是以按該工序處理一批物料的量為依據的。這些設備除了要防止外界的微生物（雜菌）及其他雜菌混入反應物料之中外，還應具備原位清洗（Clean in place，簡稱 CIP ）、原位滅菌 （Sterilization in place，簡稱SIP）的功能。原位清洗是指設備不需移動或拆卸即可進行有效清洗，以防止一批物料或其他雜質積存而進入下一批。原位滅菌則是在該設備清洗以后，而這些設備的內壁都必須光潔不存在凹陷結構，所有轉角要求圓弧過渡，以利清洗滅菌。所有進入原料藥裝備有關的物料、介質都要求經過凈化并達到有關標準。
由于原料藥裝備品類較多，各有特點，為此分類敘述如下。
1、發酵罐。
發酵罐多數用于抗菌素生產，大型者容積可達100m3以上。若干生物化學反應過程，也采用類似裝置但規模都小。
對發酵罐來說其主要任務是完成培養發酵，菌種要經實驗室斜面、搖瓶培養后逐步經種子罐、中罐再移種至發酵罐。因此要求在接種以前先對罐中的培養液進行滅菌及冷卻至培養溫度；同時用經除菌的壓縮空氣保壓；再將種子在無菌條件下輸入種子罐，經在種子罐培養結束再逐級移種擴大。在接種及移種過程，要事先對所經過的管道配置蒸汽滅菌的設施，包括蒸汽引入及原管道中存留空氣的排出。
對大容積發酵罐的培養液滅菌，常采用連續滅菌法處理。培養液配料攪勻以后，用泵送入連續滅菌器，經過規定溫度、壓力、及停留時間以后，進入已經滅菌的發酵罐中。其溫度、壓力及停留時間應嚴格控制，并經滅菌驗。
對機械攪拌軸的軸封，不得采用填料密封。因為密封填料沒有*滅菌的條件，而被磨損的填料，有可能落入發酵罐中引起污染。采用機械密封也應注意對攪拌系統進行平衡校正，盡量減少軸的晃動。密封面也應有補償裝置來消除因晃動而引起的密封面受壓不均而造成泄漏 。
2、反應罐
在制藥行業特別是合成藥物的生產使用大量的化學反應裝置。其中多數是罐式反應器，也有連續式或連續—分批相結合的型式。在反應設備中除了反應過程有易污染物料進入以外，一般不需設置蒸汽滅菌設施。如果有易污染物料進入，則應參考發酵罐，增設滅菌管道等設施，而且進入系統的物料需在進入系統以前進行滅菌或除菌。
反應罐的規模應以容納一個批號物料為基準考慮。
反應罐要求可以原位清洗。
反應罐所配備的攪拌系統應根據不同的反應物系，如液—液、液—固、氣—液或氣—液—固，配置有效的葉型及攪拌強度，以保證反應達到預期效果。
反應罐也應根據反應所需溫度變化配備加熱或冷卻系統。
3、萃取及浸取系統
萃取及浸取是把有效成份從液相或固相中用另一液相進行混和接觸并重行分離，使有效成份轉移的過程。此類設備要求其設備本體及所附屬之管道不積存料液，并可原位清洗。對浸取設備還應能在每批操作結束，將被浸取固體物料全部排凈，并能進行原位清洗。
4、結晶
結晶在制藥過程中基本上都是原藥純化的工序。要求結晶設備可原位清洗(CIP)及原位滅菌(SIP)。結晶設備要求配備蒸汽進出管道；蒸汽進入結晶設備以前要經潔凈過濾，以防鐵銹等雜物進入。其過濾介質應能耐受滅菌蒸汽的溫度，其孔徑應小于φ0.22μm。結晶設備底部排料口與底部閥門之間不能有空間，以防在此區域用攪拌不充分而形成不規格結晶，甚至形成堵塞，因此應采用向上開啟的底閥。
結晶罐的攪拌也應配置合適的軸封，軸封的磨損端面可能磨脫的顆粒應利用結晶罐的正壓操作以及磨損物承接槽(此槽應加設排泄通道，可在清洗及滅菌時得以處理)加以控制，不使此類磨脫顆粒混入成品。
2、反應罐
在制藥行業特別是合成藥物的生產使用大量的化學反應裝置。其中多數是罐式反應器，也有連續式或連續—分批相結合的型式。在反應設備中除了反應過程有易污染物料進入以外，一般不需設置蒸汽滅菌設施。如果有易污染物料進入，則應參考發酵罐，增設滅菌管道等設施，而且進入系統的物料需在進入系統以前進行滅菌或除菌。
反應罐的規模應以容納一個批號物料為基準考慮。
反應罐要求可以原位清洗。
反應罐所配備的攪拌系統應根據不同的反應物系，如液—液、液—固、氣—液或氣—液—固，配置有效的葉型及攪拌強度，以保證反應達到預期效果。
反應罐也應根據反應所需溫度變化配備加熱或冷卻系統。
3、萃取及浸取系統
萃取及浸取是把有效成份從液相或固相中用另一液相進行混和接觸并重行分離，使有效成份轉移的過程。此類設備要求其設備本體及所附屬之管道不積存料液，并可原位清洗。對浸取設備還應能在每批操作結束，將被浸取固體物料全部排凈，并能進行原位清洗。
4、結晶
結晶在制藥過程中基本上都是原藥純化的工序。要求結晶設備可原位清洗(CIP)及原位滅菌(SIP)。結晶設備要求配備蒸汽進出管道；蒸汽進入結晶設備以前要經潔凈過濾，以防鐵銹等雜物進入。其過濾介質應能耐受滅菌蒸汽的溫度，其孔徑應小于φ0.22μm。結晶設備底部排料口與底部閥門之間不能有空間，以防在此區域用攪拌不充分而形成不規格結晶，甚至形成堵塞，因此應采用向上開啟的底閥。
結晶罐的攪拌也應配置合適的軸封，軸封的磨損端面可能磨脫的顆粒應利用結晶罐的正壓操作以及磨損物承接槽(此槽應加設排泄通道，可在清洗及滅菌時得以處理)加以控制，不使此類磨脫顆粒混入成品。
攪拌葉輪及組合應根據結晶工藝要求如顆粒度、晶形等進行對比選配；在冷卻結晶過程中也注意葉輪的選用，以防止晶體在器壁形成結晶層。
在減壓結晶流程中，要對增設的冷凝器、凝液收集罐等同樣配備原位清洗及原位滅菌設施；對復壓用壓縮空氣也須要在進罐前經潔凈過濾。其引入管之滅菌與結晶罐同時進行。
5、過濾
過濾是將液相和固相進行分離的單元操作。在原料藥生產中有廣泛的應用。根據所處不同的工序，即要求潔凈的如成品的結晶等；以及除此以外的過濾，分別處理。
在原料藥生產過程中有若干為濾除雜物或發酵液除菌絲的操作。這些操作還沒有進入潔凈處理階段，因此除了雜菌類極易繁殖的場合以外，不設原位滅菌功能。而充分有效的原位清洗功能則都是必須的。如發酵液過濾中用的鼓式過濾機或板框壓濾機等其工作空間以及過濾介質，在每批操作結束，都必須進行*清洗，以防止菌類的繁殖。
在進入成品階段，如在成品結晶以前，其母液以及進入結晶器的其他料液都必須進行潔凈過濾。其過濾介質常為能耐受該操作溫度下孔徑<0.22μm的膜濾器。該膜濾器在投入使用前應通過蒸餾水沖刷器內積存物，并經蒸汽滅菌，再降至室溫。在結晶完成以后，結晶與母液的分離，是由結晶過濾器完成的。結晶過濾器在過濾晶體以前，要經過該器之原位清洗及原位滅菌。該結晶過濾器所用的過濾介質，必須是能耐滅菌溫度的、化學穩定的，不會脫落纖維或顆粒的。該過濾介質也要求不挾持結晶顆粒，以避免這些顆粒混入下一批號的可能。
原料藥生產中不少場合都要求將壓縮空氣、熱空氣、蒸餾水、液態原料及原料藥溶液的無菌過濾等。對于這些不同物料、不同狀態、不同溫度的過濾，都必須結合具體條件選用合適的過濾介質以及過濾裝置的結構，來完成除菌、除顆粒的操作。這是過濾裝置也必須具備原位清洗、原位滅菌的條件。其過濾效果均應作有效驗證。
6、干燥
在原料藥生產中干燥也是常見的操作。有中間體的干燥也有成品的干燥。在干燥過程中都不能有外界灰塵、微生物等雜質侵入。進入系統的熱空氣、料液等都必須經過除菌過濾；在無菌狀態所得的結晶在進入干燥裝置時也應保持潔凈。分批干燥器的容積以能容納一個批號藥物正常運轉為度。藥物干燥過程中不允許產生粘壁、結團以及物料受熱不均勻等，以保證整批均一性。在連續干燥如噴霧干燥等則應嚴格控制整個干燥過程的操作指標，使整批物料質量均一。
在減壓結晶流程中，要對增設的冷凝器、凝液收集罐等同樣配備原位清洗及原位滅菌設施；對復壓用壓縮空氣也須要在進罐前經潔凈過濾。其引入管之滅菌與結晶罐同時進行。
5、過濾
過濾是將液相和固相進行分離的單元操作。在原料藥生產中有廣泛的應用。根據所處不同的工序，即要求潔凈的如成品的結晶等；以及除此以外的過濾，分別處理。
在原料藥生產過程中有若干為濾除雜物或發酵液除菌絲的操作。這些操作還沒有進入潔凈處理階段，因此除了雜菌類極易繁殖的場合以外，不設原位滅菌功能。而充分有效的原位清洗功能則都是必須的。如發酵液過濾中用的鼓式過濾機或板框壓濾機等其工作空間以及過濾介質，在每批操作結束，都必須進行*清洗，以防止菌類的繁殖。
在進入成品階段，如在成品結晶以前，其母液以及進入結晶器的其他料液都必須進行潔凈過濾。其過濾介質常為能耐受該操作溫度下孔徑<0.22μm的膜濾器。該膜濾器在投入使用前應通過蒸餾水沖刷器內積存物，并經蒸汽滅菌，再降至室溫。在結晶完成以后，結晶與母液的分離，是由結晶過濾器完成的。結晶過濾器在過濾晶體以前，要經過該器之原位清洗及原位滅菌。該結晶過濾器所用的過濾介質，必須是能耐滅菌溫度的、化學穩定的，不會脫落纖維或顆粒的。該過濾介質也要求不挾持結晶顆粒，以避免這些顆粒混入下一批號的可能。
原料藥生產中不少場合都要求將壓縮空氣、熱空氣、蒸餾水、液態原料及原料藥溶液的無菌過濾等。對于這些不同物料、不同狀態、不同溫度的過濾，都必須結合具體條件選用合適的過濾介質以及過濾裝置的結構，來完成除菌、除顆粒的操作。這是過濾裝置也必須具備原位清洗、原位滅菌的條件。其過濾效果均應作有效驗證。
6、干燥
在原料藥生產中干燥也是常見的操作。有中間體的干燥也有成品的干燥。在干燥過程中都不能有外界灰塵、微生物等雜質侵入。進入系統的熱空氣、料液等都必須經過除菌過濾；在無菌狀態所得的結晶在進入干燥裝置時也應保持潔凈。分批干燥器的容積以能容納一個批號藥物正常運轉為度。藥物干燥過程中不允許產生粘壁、結團以及物料受熱不均勻等，以保證整批均一性。在連續干燥如噴霧干燥等則應嚴格控制整個干燥過程的操作指標，使整批物料質量均一。
對噴霧干燥，其熱空氣系統應以能耐熱空氣溫度的過濾器將經加熱的空氣進行過濾。不允許過濾以后再加熱，以免加熱器表面氧化物脫落進入藥品。霧化器要求采用經凈化過濾的壓縮空氣霧化的氣流式霧化器。壓力式霧化器因高壓泵的潔凈程度以及離心霧化器高轉速軸的密封不能保證潔凈要求，迄今均未能被正常投運。
結晶狀原料藥常用雙錐回轉真空干燥器。其特點是干燥溫度低、干燥速度較快、物料均一性佳。需特別注意的是排氣引出管與一側旋轉軸之間的間隙也應滿足原位清洗及原位滅菌的要求；復壓用的壓縮空氣也要經潔凈過濾。如揮發物是有機溶劑應采用低溫冷凝器捕集。
沸騰干燥也是固體顆粒的干燥方法。用于藥物干燥，熱空氣也要求在加熱以后過濾，并達到潔凈要求。在沸騰干燥的同時噴入潔凈的藥液或有關料液可以完成藥物的造粒，為壓片作準備。
沸騰干燥所用熱空氣除要求潔凈以外，其風溫、風量要求可調節，以保證藥物的干燥及正常沸騰，以及投料以前沸騰干燥系統的滅菌。沸騰干燥器也要求可原位清洗及原位滅菌。
對于其他形式干燥器用于藥物干燥者，包括結晶—過濾—干燥聯合機等應注意：
(1)傳動軸的軸封及軸與壁之間的間隙，要求能清洗及滅菌；
(2)與藥物接觸的器壁，內設件如攪拌器等均不得粘附藥物；
(3)熱空氣在接觸藥物進行干燥以后，不得重復利用。以免所挾帶少量藥物在經空氣加熱器受熱變質后影響藥物質量；
(4)與藥物直接接觸的熱空氣，應在加熱以后進行潔凈過濾，以防加熱器表面有異物脫落。所用潔凈過濾器在操作溫度范圍內不能脫落過濾介質，如纖維、顆粒等。
7、其他原料藥裝備
除上述幾種原料藥裝備以外，在原料藥生產過程中還有不少其他類設備，這些設備為符合制藥要求，應注意以下要求：
(1)設計或選用的設備應設有清洗口，設備表面應光潔，易清潔。設備內壁應光滑平整，避免死角、砂眼，并能耐腐蝕；
(2)要求從潔凈的工序開始，其所用裝備均具原位清洗及滅菌的功能；
(3)原料藥裝備所連接的管道應不積存料液，能保證滅菌蒸汽的流通；
(4)有旋轉軸引入的設備，軸封頸與旋轉軸的間隙要能滿足原位清洗和原位滅菌的要求，磨擦副可能脫落的顆粒應防止其落入物料；
(5)在滅菌區須保溫的設備和管道，在保溫層外面要用不銹鋼包復，并要求能防止保溫材料碎屑逸出。
結晶狀原料藥常用雙錐回轉真空干燥器。其特點是干燥溫度低、干燥速度較快、物料均一性佳。需特別注意的是排氣引出管與一側旋轉軸之間的間隙也應滿足原位清洗及原位滅菌的要求；復壓用的壓縮空氣也要經潔凈過濾。如揮發物是有機溶劑應采用低溫冷凝器捕集。
沸騰干燥也是固體顆粒的干燥方法。用于藥物干燥，熱空氣也要求在加熱以后過濾，并達到潔凈要求。在沸騰干燥的同時噴入潔凈的藥液或有關料液可以完成藥物的造粒，為壓片作準備。
沸騰干燥所用熱空氣除要求潔凈以外，其風溫、風量要求可調節，以保證藥物的干燥及正常沸騰，以及投料以前沸騰干燥系統的滅菌。沸騰干燥器也要求可原位清洗及原位滅菌。
對于其他形式干燥器用于藥物干燥者，包括結晶—過濾—干燥聯合機等應注意：
(1)傳動軸的軸封及軸與壁之間的間隙，要求能清洗及滅菌；
(2)與藥物接觸的器壁，內設件如攪拌器等均不得粘附藥物；
(3)熱空氣在接觸藥物進行干燥以后，不得重復利用。以免所挾帶少量藥物在經空氣加熱器受熱變質后影響藥物質量；
(4)與藥物直接接觸的熱空氣，應在加熱以后進行潔凈過濾，以防加熱器表面有異物脫落。所用潔凈過濾器在操作溫度范圍內不能脫落過濾介質，如纖維、顆粒等。
7、其他原料藥裝備
除上述幾種原料藥裝備以外，在原料藥生產過程中還有不少其他類設備，這些設備為符合制藥要求，應注意以下要求：
(1)設計或選用的設備應設有清洗口，設備表面應光潔，易清潔。設備內壁應光滑平整，避免死角、砂眼，并能耐腐蝕；
(2)要求從潔凈的工序開始，其所用裝備均具原位清洗及滅菌的功能；
(3)原料藥裝備所連接的管道應不積存料液，能保證滅菌蒸汽的流通；
(4)有旋轉軸引入的設備，軸封頸與旋轉軸的間隙要能滿足原位清洗和原位滅菌的要求，磨擦副可能脫落的顆粒應防止其落入物料；
(5)在滅菌區須保溫的設備和管道，在保溫層外面要用不銹鋼包復，并要求能防止保溫材料碎屑逸出。
注：本資料來源于網絡，只用于技術交流