1 簡述
大多數抗生素初級原料藥的生產均是通過生物發酵,然后經分離精制而成。提煉生產與一般的化學制藥以至化工生產在管路配置的工藝要求是一致的:即保證工藝物料流程順暢。發酵生產由于生產過程是連續的,且需滿足菌種的正常生長、生產要求的環境條件如溫度、PH、溶解氧及限制雜菌生長等,因而其管路系統配置有其特殊性,本文將就工藝物料管道、無菌空氣系統、滅菌蒸汽系統及閥門選用談一下自己的設計體會
2 工藝物料管路
微生物發酵是抗生素生產的。目前,抗生素發酵生產的基本工藝一般為:冷凍孢子→斜面培養→搖瓶培養→種子罐種子培養（一般1～3 級） →發酵罐發酵。發酵終了,放罐至提煉。從菌種分離培養開始至發酵放罐的整個生產過程中應始終保持在zui適宜的生成環境中,雜菌的存在不利于抗生素菌種生長及整個發酵的生產,因而,發酵系統的無菌保證成了該部分管路設計的基本要求之一。發酵廠房的工藝物料管路按其用途分為培養基進料系統管路、移種系統管路和補料系統管路三種。下面對以上三種管路基本要求分別加以說明。
2. 1 培養基進料管路
*級種子罐培養基量較少時有時直接在罐內配制培養基。當種子罐和發酵罐培養基量較大一些,一般在配料罐內配制好后用泵輸送至罐內。由于培養基消毒滅菌分為連消和實消兩種,因而決定了進料管道的配置不同。所謂連消,是指培養基連續進入消毒塔與飽和蒸汽直接混合,瞬時加熱至130 ℃左右,經維持罐保溫5～8 分鐘即達滅菌效果,再經冷卻后進而已空罐消毒的種子罐或發酵罐。實消是指將培養基直接打入罐內,然后通入飽和蒸汽使罐內物料溫度升到121 ℃左右,罐內保溫保壓約30 分鐘,使培養基連同罐體一起被滅菌。此種方法所需蒸汽負荷較大,但流程較短,操作也較簡單,現抗生素行業實消較為常用。不過,許多廠家采取先于配料池中預熱物料,再進入罐內實消的做法,以降低較為集中的蒸汽負荷。然而,由于輸料離心泵汽蝕現象的存在使得配料池升溫不可能太高,這對于降低蒸汽高峰負荷作用有限。若在輸料泵后設預熱器,可使物料溫度升至85～90 ℃再進入罐內實消,這不僅降低了蒸汽負荷,而且由于取消了配料池內的蒸汽系統,改善了配料室環境。早期的進料方式實罐消毒時多為人工手持軟管通過人孔加料,近年來隨著抗生素發酵罐容積的增大,培養基量也較大,且一般為預熱后物料,故多采用固定管路進料。進料管路有時配在罐體上封頭,有時位于罐體下部與放料管路共用一個管口,但不論從上部還是下部接管,實罐消毒時的培養基進料管道與罐體連接部分應能保證與罐體同時消毒為無菌狀態。
2. 2 移種管路
一級種子罐一般在罐體上封頭開接種口接種,該接種口設計時一般為帶蓋管口,接種時將蓋打開,用酒精擦拭消毒或用火焰滅菌后將搖瓶種子液直接倒入罐內。從一級種子罐至次級種子罐及至發酵罐間移種管道,其配置方式一般為管路兩端均設置雙閥,并于兩閥之間接入滅菌蒸汽和放凈口,接種管路靠近罐體的閥門與罐體內物料同時滅菌,操作時,滅菌蒸汽從雙閥之間進入罐體。每一次種子罐間及種子罐至發酵罐移種操作前,均需對移種管路進行滅菌。
2. 3 補料管路
多數抗生素發酵過程中需向發酵罐中補充培養基或對生產過程影響較大的物料,以滿足菌種生產所需的碳源、氮源、葡萄糖等養分及維持PH 恒定和消除泡沫等。由于發酵生產是連續的,多個發酵罐的補料管道一般由補料主管道上接出,而系統主管不可能隨每一個發酵罐放罐終止運行,一般在幾個罐批后定期滅菌或根據生產情況需要消毒滅菌時才進行補料管道滅菌。因而,補料管道配管時設計時一般采用分支管路設隔斷閥的方式進行分割,這樣既保證管道能隨罐體一起滅菌,又要保證管道單獨滅菌操作時不至影響發酵罐的正常生產。
3 無菌空氣系統
抗生素發酵生產所用菌種一般為好氧菌,只有保證培養液中一定的溶解氧,菌種才能正常的生長及有效的生產,因此,無菌空氣的連續供應是十分必要的。無菌空氣一般由空壓站供給已除油除水的壓縮空氣,至發酵廠房壓力約0. 2MPa 。壓縮空氣經車間總過濾器初濾后進入車間,分別經預過濾及精過濾（過濾精度0. 01μm） 進入種子罐、發酵罐。對于由廠區空壓站集中供氣的發酵車間,由于空氣經長距離輸送溫度降低,相對濕度增大,而總空氣過濾器及預過濾器的過濾介質一般均為親水性濾材,空氣中濕度過大會使過濾效率降低,因此,在進車間總過濾器前一般需加設套管加熱裝置,使空氣溫度升高至適當溫度再進入車間過濾系統。車間內每一級種子罐和發酵罐的空氣管路均為獨立主管（由車間主管引出的次主管） ,然后分別經無菌過濾后進入單臺設備。補料系統用無菌空氣一般不與種子罐或發酵罐共用次主管系統,亦由車間主管接出次主管經無菌過濾后至補料設備。考慮到補料系統的運作基本是連續的,設計時應根據生產要求的滅菌頻次及補料種類、補料操作特點決定補料用空氣過濾器系統的數量。
4 滅菌蒸汽系統
滅菌處理過的培養基和無菌壓縮空氣是發酵生產的兩大基本要素,而蒸汽滅菌系統則是整個生產無雜菌化的有力保障。飽和蒸汽主要用于工藝設備和管路系統（包括空氣過濾器） 的滅菌及物料（包括培養基和發酵過程補料） 滅菌。作為滅菌用蒸汽,其接入設備和管路的基本原則就是要使設備及管路在滅菌過程中不留死角,且排氣順暢。況且,由于發酵生產是連續的,而滅菌操作是間歇性的,配管設計時一定要保證滅菌操作時致影響其它設備的正常生產?？諝膺^濾系統由于預過濾器耐溫、耐濕性能不足,蒸汽滅菌配置時,一般只對無菌空氣精過濾器進行滅菌,而與預過濾器設閥門隔開。
5 閥門選用
發酵系統所用閥門除自控系統外,公用工程管路的手動閥門一般宜選用隔膜閥。這是由于其它類型的閥門閥體較大,閥較重,加重了管路負擔,而隔膜閥閥體小,重量輕,操作方便,易于維護。空氣閥門在進入總空氣過濾器前可選用蝶閥。在過濾器系統及過濾器后宜選用閥體較短的改進的球閥或帶有排泄口的抗生素閥。蒸汽閥門建議選用柱塞閥或密封效果較好的抗生素閥。工藝物料閥門除補料自控系統一般選用自控隔膜閥外,其它閥門一般選用改進的短式（仿意大利） 球閥或抗生素閥。所謂抗生素閥,是國內一些廠商根據抗生素發酵行業的生產特點,在截止閥的基礎上進行技術改造:增加排泄孔、增強密封性能、減少內部積料、消除消毒死角等以滿足發酵生產蒸汽滅菌和放料需要。不過,目前該類閥門尚無統一的國家或行業標準,甚至連代號都不統一,這給設計選用帶來一些不便。由于生產的連續性及要滿足管路滅菌要求,一般公用系統（冷卻水、蒸汽、空氣） 分支管路根部設置截止閥,以便于故障處理,而工藝物料放料及移種管路一般設置雙閥以利設備和管路分別滅菌操作。
管道設計以滿足生產工藝要求為基本原則,本文只是針對抗生素發酵管路系統設計談一些自己的設計思路和體會。 |
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